ReCode, Vertex e 4DMT procuram ajudar pacientes com fibrose cística não tratados

Mar 12, 2023

Publicado: 05 de junho de 2023 Por Ashley P. Taylor

Na foto: um menino com máscara de oxigênio/iStock, Anastasia Dobrusina

Os quatro medicamentos para fibrose cística aprovados pela FDA da Vertex - antes autorizados para pessoas de todas as idades - podem potencialmente tratar a causa subjacente da doença em até 94% dos pacientes, de acordo com a The Cystic Fibrosis Foundation, uma organização sem fins lucrativos dedicada à cura da doença. Isso deixa 6% dos pacientes com uma necessidade não atendida.

Uma doença genética, a fibrose cística (FC), é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), resultando em proteína CFTR insuficiente ou defeituosa nas células. As pessoas com FC herdam duas cópias mutantes do gene CFTR, uma de cada pai. A falta de um canal de cloreto CFTR que funcione bem torna o muco espesso e pegajoso, o que pode obstruir as vias aéreas e levar a infecções, inflamações, insuficiência respiratória e morte.

Os medicamentos CFTR atualmente disponíveis, chamados moduladores CFTR, são projetados para se ligar e corrigir a proteína CFTR aberrante, disse Jennifer Taylor-Cousar, que trata fibrose cística em adultos e crianças no National Jewish Health em Denver, Colorado e coautora de uma revisão de 2023 artigo sobre terapias moduladoras.

Um tipo de modulador CFTR chamado corretor, liga-se ao CFTR e melhora o processamento, dobramento e transporte de proteínas para a membrana celular. Outro tipo, os potenciadores, prolongam o tempo que o canal de íons CFTR passa em sua posição aberta para que mais íons possam passar.

A Cystic Fibrosis Foundation (CFF) estima que cerca de 6% dos pacientes com FC não produzem nenhuma proteína CFTR, deixando-os sem um tratamento aprovado.

“[Esses pacientes] não produzem nenhuma proteína CFTR e, portanto, não há proteína para corrigir e potencializar”, disse Heather Clark, chefe de gerenciamento de programas da ReCode Therapeutics, ao BioSpace.

Para tratar esses pacientes restantes, as empresas empregam três abordagens principais para ajudar as células a produzir CFTR. Jane Davies, professora de Respirologia Pediátrica e Medicina Experimental no Instituto Nacional do Coração e Pulmão do Imperial College de Londres, disse ao BioSpace.

Alguns, incluindo Vertex e ReCode, estão desenvolvendo tratamentos de RNA mensageiro (mRNA) que as células pulmonares podem usar para produzir proteínas CFTR funcionais. Outros, incluindo o 4DMT, estão desenvolvendo terapias genéticas para introduzir versões funcionais do gene CFTR nos núcleos das células. ReCode também está trabalhando em tratamentos baseados em edição de genes.

Abordagens de edição de genes para o tratamento de CF ainda estão em estágio pré-clínico, disse Davies, que aconselhou e liderou ensaios clínicos de moduladores Vertex CFTR e também aconselhou ReCode.

As terapias de mRNA visam tratar a FC, dando às células o modelo de mRNA para produzir seu próprio CFTR, disse o CEO da ReCode, Shehnaaz Suliman, ao BioSpace. Para atingir os pulmões, a terapia experimental de mRNA do ReCode é administrada por inalação e embalada em uma nanopartícula lipídica (LNP) que inclui uma molécula lipídica adicional para direcionar o LNP para os pulmões, disse Suliman. O ReCode faz isso com seu lipídio SORT (direcionamento seletivo de órgãos).

A Vertex também está trabalhando em um tratamento de mRNA inalado para CF, VX-522, desenvolvido por meio de uma colaboração de 2016 com a Moderna. A Moderna começou a inscrever adultos com variantes de CFTR que não respondem a moduladores em um ensaio clínico de Fase I em fevereiro.

A principal distinção entre as duas abordagens é que o candidato do ReCode é embalado em LNPs contendo lipídios SORT, disse Suliman, acrescentando que a principal vantagem aqui reside na capacidade de usar um LNP tradicional de quatro componentes - que é o usado no Vertex -Programa moderno — e anexe o lipídio SORT. A Vertex se recusou a comentar os programas da ReCode.

As abordagens de terapia genética para CF envolvem a introdução do gene CFTR correto nos núcleos das células, geralmente usando um vetor viral, disse Taylor-Cousar. Algumas terapias genéticas integram o gene funcional no genoma, enquanto outras não.

A terapia genética experimental do 4DMT, 4D-710, consiste no gene CFTR contido em um vetor de vírus adeno-associado (AAV). A empresa usou a evolução dirigida em primatas para desenvolver um capsídeo viral que poderia penetrar no muco dos pulmões para atingir as células-alvo, disse David Kirn, CEO, à BioSpace. Ele acrescentou que a evolução direcionada do AAV envolve a geração de mutações nos genes do capsídeo para criar uma biblioteca de variantes do capsídeo, selecionando as variantes com as propriedades desejadas e repetindo esse processo conforme necessário.