Estudo apoia dose de terapia usada em jovens no estudo Sanfilippo tipo B

Aug 09, 2023

Estudo apoia dose de terapia usada em crianças no estudo Sanfilippo tipo B

por Lindsey Shapiro, PhD | 1º de junho de 2023

A tralesinidase alfa, uma terapia experimental de reposição enzimática para pessoas com síndrome de Sanfilippo tipo B, foi segura e mostrou boa distribuição cerebral em primatas não humanos, especificamente macacos cynomolgus, segundo um novo estudo.

O tratamento foi igualmente bem tolerado independentemente da dose, duração da infusão ou formulação.

De acordo com os cientistas, as descobertas em geral apóiam o regime de dosagem usado para crianças com Sanfilippo tipo B em um recente ensaio clínico de Fase 1/2 (NCT02754076) e sua fase de extensão aberta em andamento (NCT03784287). Os pacientes pediátricos envolvidos nesse estudo estão sendo tratados com tralesinidase alfa uma vez por semana.

Na nova pesquisa, "foram usados ​​macacos juvenis entre 11 e 14 meses de idade, que é uma janela de idade relevante, uma vez que pacientes pediátricos foram incluídos em ensaios clínicos com [tralesinidase alfa]", escreveram os cientistas.

O estudo "Segurança, farmacocinética e distribuição no SNC da tralesinidase alfa administrada por infusão intracerebroventricular a macacos cynomolgus juvenis" foi publicado no Toxicology Reports.

No Sanfilippo tipo B, uma molécula chamada heparan sulfato se acumula em níveis tóxicos dentro das células. Isso ocorre como resultado de mutações genéticas que levam à produção deficiente de alfa-N-acetil-glucosaminidase (NAGLU), uma enzima envolvida na quebra do sulfato de heparano.

As células nervosas e outros tipos de células no cérebro são particularmente suscetíveis aos efeitos tóxicos do sulfato de heparano e, portanto, os pacientes apresentam uma forma de demência infantil marcada por sintomas comportamentais e regressão do desenvolvimento.

Também conhecida como AX 250, a tralesinidase alfa é uma terapia experimental de reposição enzimática que fornece aos pacientes uma versão de NAGLU feita em laboratório, feita com certas modificações para ajudar a ser absorvida pelos compartimentos celulares corretos.

É administrado por infusão intracerebroventricular (ICV) – uma infusão diretamente nas cavidades cheias de líquido no cérebro – por meio de um dispositivo implantado no crânio. Esse modo de entrega permite que a terapia seja efetivamente distribuída no cérebro.

Originalmente desenvolvida pela BioMarin Pharmaceutical, a tralesinidase alfa agora pertence à Allievex, uma empresa com sede em Massachusetts. Apoiado por estudos pré-clínicos em modelos de células, camundongos e cães, a terapia agora está sendo testada em crianças com Sanfilippo tipo B.

Agora, os pesquisadores da BioMarin e da Allievex procuraram aprender mais sobre a segurança e a distribuição cerebral da tralesinidase alfa quando administrada em várias doses e taxas de infusão em primatas não humanos juvenis - macacos.

Através de uma série de experimentos, os pesquisadores descobriram que a tralesinidase alfa – em doses de 8, 24 ou 73 mg – foi bem tolerada sem sinais de segurança notáveis. A terapia foi administrada como uma única infusão ICV ou como infusões uma vez por semana durante um período de cinco semanas.

Os pesquisadores observaram que a terapia foi igualmente bem tolerada quando administrada como uma infusão padrão, que é administrada lentamente ao longo de quatro horas, ou como uma infusão de cinco minutos. Essa infusão mais curta, chamada de bolus, fornece a mesma quantidade de medicamento em um período de tempo muito menor.

Finalmente, os pesquisadores examinaram os efeitos de duas novas formulações da terapia, cada uma utilizando um veículo diferente para transportar a medicação para o corpo. Ambos foram bem tolerados.

A infusão ICV foi associada a aumentos na contagem de glóbulos brancos no líquido cefalorraquidiano (LCR) – o líquido que preenche as cavidades onde a tralesinidase alfa é infundida. Essas células aumentaram com o aumento das doses de tralesinidase alfa, mas também foram observadas em animais que receberam um placebo (veículo apenas).

Algumas lesões cerebrais foram observadas ao longo da área onde foi colocado o tubo (cateter) que administra a infusão ICV. Outras alterações celulares também foram associadas à colocação do cateter. Estes incluíram infiltração de células imunes, inflamação, cicatrização, morte de tecidos e sangue coagulado.